С первых дней войны началась перестройка работы предприятий Ульяновска на военный лад. Город стал одним из крупнейших центров эвакуации населения, промышленных предприятий, государственных органов и учреждений .
Одним из ключевых предприятий оборонного комплекса стал патронный завод им. Володарского, где наращивались темпы выпуска патронов. С началом Великой Отечественной войны, несмотря на то, что более тысячи заводчан ушли на фронт, производство «хлеба обороны» – патронов, было увеличено. За тяжёлые годы войны здесь выпустили 5 миллиардов патронов к стрелковому оружию: для винтовок Мосина – более 2 миллиардов, пистолетов ТТ, пистолетов-пулемётов – 2,7 миллиарда, крупнокалиберных пулемётов ДШК – 226 миллионов, для противотанковых ружей – 107 миллионов. Это 80 % всех патронов, произведённых в Советском Союзе для фронта.
Ульяновск стал местом эвакуации 15 промышленных предприятий. Самым крупным из которых был автомобильный завод имени Сталина (Москва). К маю 1942 года на новых площадках завода были собраны пять первых автомобилей "ЗИС-5". Всего За годы войны автозавод выпустил почти 10.000 автомашин ЗИС-5 и около 20 тысяч двигателей Л-312.
Важный вклад в материальное снабжение фронта внесла Ульяновская текстильная промышленность. За годы войны предприятия легкой промышленности выпустили 20 млн. 517 тысяч метров шинельного сукна, из которого пошили 4 млн. 17 тысяч шинелей, каждая четвертая. Кроме того, швейными фабриками были сшиты миллионы пар теплого белья для действующей армии.
13 июля 1941 года в Ульяновск прибыли эшелоны с оборудованием и персоналом эвакуированной из Витебска трикотажной фабрики имени КИМ. Она стала первым из 15 промышленных предприятий, эвакуированных в Ульяновск в годы Великой Отечественной войны. За годы войны фабрика произвела 186.200 изделий верхнего трикотажа, 1,74 млн. штук белья, 6,23 млн. пар чулочно-носочных изделий. Выпускали также чехлы для узлов минометов и солдатские обмотки, использовавшиеся в армии до 1943 года.
Помимо эвакуации заводов, в годы войны Ульяновск становился зоной эвакуации деятелей науки, которые трудились, приближая победу. Среди них выдающиеся ученые и конструкторы: В.И. Коваленко, М.Е. Набоков, С.В. Галицын, С.С. Еленевский, Н.Л. Эйдман, В.Н. Хургин. В лаборатории завода им. Володарского работал А.Д. Сахаров, впоследствии - знаменитый ученый. Главный конструктор завода Л.Н. Кошкин разработал многооперационные станки, повысившие производительность труда в восемь-девять раз. В 1943 г. трем новаторам производства были вручены Сталинские премии.
В годы войны Ульяновск получил репутацию кузницы офицерских кадров: в пяти военных училищах для фронта были подготовлены 12.000 офицеров.
На территории Ульяновской области в годы войны работало 27 госпиталей, в которых прошли лечение 133.000 солдат и офицеров.
Для эвакуированных и беспризорных детей в годы Великой Отечественной войны в Ульяновской области было открыто 27 детских домов, 14 из которых были эвакуированы из прифронтовых районов страны, в них воспитывалось более 2500 детей. В Ульяновске было организовано 8 детских домов, в которых жило 1010 детей. Согласно постановлению бюро Ульяновского Горкома ВКП(б) от 2 июня 1942 г. в городе были приняты к размещению 500 эвакуированных детей из блокадного Ленинграда.
22 месяца, с 1941 по 1943 годы, Ульяновск был местом пребывания Патриаршего местоблюстителя Московского Митрополита Сергия (Страгородского).
